Tháng 10 năm Long An thứ 3 (399), triều đình Đông Tấn dưới sự chuyên quyền của cha con Hội Kê vương Đạo Tử và Nguyên Hiển, tăng cường bắt "nhạc thuộc" phải sung binh dịch. Trước đó, triều đình lệnh cho các quận Chiết Đông bãi miễn nô tì, đổi họ làm điền khách rồi tiến hành bắt lính, đặt hiệu là "nhạc thuộc". Tôn Ân thừa cơ lòng dân Chiết Đông xao động, lên bờ đánh chiếm Phiên Ngu [2], tập kích Hội Kê [3]. Tháng 11, nghĩa quân bắt giết Hội Kê nội sử Vương Ngưng Chi (con thứ của Vương Hi Chi), Tôn Ân tự xưng Chinh đông tướng quân, đặt ra quan chức, gọi quân đội của mình là "Trường Sinh nhân", dâng biểu xin giết cha con Đạo Tử.

Nghĩa quân đánh mạnh vào giới sĩ tộc, bất kể xuất thân nam bắc của họ. Ngô Hưng thái thú Tạ Mạc, Vĩnh Gia thái thú Tư Mã Dật, Gia Hưng công Cố Dật, Nam Khang công Tạ Minh Huệ, Hoàng môn thị lang Tạ Xung, Trương Côn, Trung thư lang Khổng Đạo, Thái tử tẩy mã Khổng Phúc, Ô Trình hầu Hạ Hầu Âm,… bị sát hại, điền khách và nô tì của họ lũ lượt đi theo nghĩa quân. Nhất thời nhân dân 8 quận Hội Kê, Ngô Quận, Ngô Hưng, Nghĩa Hưng, Lâm Hải, Vĩnh Gia, Đông Dương, Tân An nối nhau hưởng ứng, trong vòng 1 tuần, nghĩa quân phát triển lên đến vài chục vạn người.

Nhà Tấn phái Vệ tướng quân Tạ Diễm, Phụ quốc tướng quân Lưu Lao Chi soái lĩnh Bắc Phủ binh đi đánh dẹp. Tháng 12, Tạ Diễm hạ được Nghĩa Hưng, giết chết đầu lĩnh nghĩa quân Hứa Doãn Chi, tiến binh đến Ngô Hưng, đóng quân ở Ô Trình [4]. Tạ Diễm hội họp với Lưu Lao Chi, cùng tiến về sông Tiền Đường. Tôn Ân thấy quân Tấn vượt sông Tiền Đường, bèn đưa 20 vạn nam nữ chạy ra hải đảo.

Tháng 5 năm Long An thứ 4 (400), Tôn Ân từ Tiếp khẩu [5], đánh chiếm Dư Diêu [6], Thượng Ngu[6], tiến đánh Hình Phổ [7]. Tạ Diễm phái tham quân Lưu Tuyên Chi chống cự, Tôn Ân lui quân. Mấy ngày sau, Tôn Ân đặt phục binh ở Hình Phổ, giết chết Tạ Diễm và hai con trai. Triều đình nhà Tấn chấn động, sai Quan quân tướng quân Hoàn Bất Tài, Phụ quốc tướng quân Tôn Vô Chung, Ninh sóc tướng quân Cao Nhã Chi lĩnh binh trấn áp. Nghĩa quân chuyển sang đánh Lâm Hải, Hội Kê. Tháng 11, Cao Nhã Chi đại bại ở Dư Diêu, chạy về Sơn Âm. Triều đình mệnh cho Lưu Lao Chi làm đô đốc 5 quận Chiết Đông, đánh trả nghĩa quân. Tôn Ân vì tránh mũi nhọn của ông ta, lại một lần nữa chạy ra biển. Triều đình sai Lưu Lao Chi đóng quân ở Hội Kê, Ngô Quốc nội sử Viên Sơn Tùng dựng lũy Hỗ Độc [8], men biển đề phòng Tôn Ân nghiêm ngặt, khiến cho việc cấp dưỡng của nghĩa quân gặp khó khăn, người chết đến một nửa.

Tháng 2 năm Long An thứ 5 (401), Tôn Ân đưa thủy quân quay lại tập kích Cú Chương [9] không thành công, Lưu Lao Chi đến đánh, Tôn Ân lại quay về hải đảo.

Tháng 3, Tôn Ân tiến đến Hải Diêm, bị bộ tướng của Lưu Lao Chi là Lưu Dụ đánh bại. Tháng 5, nghĩa quân chuyển đánh chiếm lũy Hỗ Độc, giết chết Viên Sơn Tùng, thừa thắng men theo Trường Giang tây tiến. Tháng 6, nghĩa quân đến Kinh Khẩu [10], áp sát Kiến Khang [11]. Nhà Tấn vội điều động quan quân ở các quận Giang Bắc và Bắc phủ binh ở Chiết Đông quay về bảo vệ kinh sư. Nghe tin Tiếu vương Tư Mã Thượng Chi đã trở về, còn Lưu Lao Chi đã đến Tân Châu (cù lao Tân) [12], Tôn Ân e sợ nên tạm bỏ kế hoạch đánh chiếm Kiến Khang, một mặt phái binh tập kích trọng trấn Quảng Lăng [13] của Giang Bắc, một mặt tự mình soái quân chủ lực theo đường biển lên phía bắc, đánh chiếm Úc Châu (cù lao Úc) [14], bắt sống Cao Nhã Chi. Tháng 8, Lưu Dụ và Lưu Kính Tuyên đưa quân đến đánh Úc Châu, Tôn Ân đại bại, tổn thất nặng nề. Lưu Dụ lần lượt đuổi đến Hỗ Độc, Hải Diêm, Tôn Ân bị bức phải men theo duyên hải phía nam lui quân, lần thứ 4 trở ra hải đảo.

Tháng 3 năm Nguyên Hưng đầu tiên (402), nghĩa quân tiến đánh Lâm Hải, bị thái thú Tân Bỉnh [15] đánh cho đại bại, Tôn Ân mất hết lòng tin, nhảy xuống biển tự sát, người nhà và bộ hạ nhảy theo đến vài trăm người. Mấy ngàn nghĩa quân còn lại đề cử em rể của ông là Lư Tuần lên làm thủ lĩnh, tiếp tục đấu tranh.